ANK 免疫细胞疗法：重大反应案例研究。在 2023 年世界癌症大会上发表　淋巴细胞库提供培养中心

2023.08.07 09:30

リンパ球バンク株式会社

※由於是自動翻譯，無法保證翻譯的準確性。

淋巴细胞库有限公司 (总公司：东京都品川区；总裁：原田広太郎）的细胞培养中心，提供ANK自体淋巴细胞免疫疗法（以下简称ANK免疫细胞疗法）。在世界癌症大会（2023 年 7 月 22 日至 24 日，西班牙巴塞罗那）的海报会议上，惠比诺中心医院（宫崎县惠比诺市）院长、医学博士永井健二郎博士等人介绍了 ANK 免疫细胞疗法（以下简称 ANK 免疫细胞疗法）。

WCC 2023 海报

WCC 2023 会场景观

用扩增自然杀伤疗法成功治疗与烟雾型人类 T 细胞白血病病毒 1 型相关的支气管炎和肺泡异常自然杀手疗法

Nagai K, Nagai S, Hara Y.

成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（ATL）是一种预后不良的外周 T 细胞肿瘤，可表现为 HTLV-1 相关性支气管肺泡疾病（HABA），化疗是 ATL 的推荐疗法。然而，目前还没有针对所有类型的 ATL 或与 HABA 相关的烟雾型 ATL 的有效治疗方法。

我们介绍了一例 80 岁出头的妇女病例，她曾被诊断为与 ATL 相关的烟雾型 HABA，并伴有用力时呼吸困难和有痰咳嗽，经 ANK 免疫细胞疗法治疗后获得成功。第一次治疗后，病情得到了大约 10 个月的控制，但随后逐渐恶化。大约一年后，在第二次治疗后，出现了轻微的副作用；反复使用 ANK 疗法抑制了 ATL 细胞的增殖，似乎对该患者是一种有效的治疗方法。ANK 疗法有望成为 ATL 和 HABA 的主要治疗方法。

(長井賢次郎博士，医学博士，惠比诺中心诊所医疗公司董事）

什么是 ATL "成人 T 细胞白血病"？

成人 T 细胞白血病（ATL）发生在百分之几终生感染 HTLV-1 病毒的人身上。成人 T 细胞白血病对抗癌药物的反应较小，即使有反应，也会立即复发，侵袭性 ATL 的中位预期寿命为 13 个月。即使是症状反复进展和改善的病例，如烟熏型，疾病最终也会转为急性，急性转化后的中位预期寿命一般为一年左右。有时会进行骨髓移植，但由于严重的副作用，老年人无法接受治疗。另一方面，大多数患者都是老年人。这是一种高度难治性疾病，没有既定的治疗标准，也没有在病情严重之前不积极治疗的指导方针。莫加单抗已被批准用于治疗 ATL，但会产生严重的副作用。在这方面，研究报告指出，ANK 免疫细胞疗法对治疗 ATL 很有效，而且没有强烈的副作用（不良反应），即使是老年患者也是如此，尽管可能会出现一过性发热和其他症状，这对患者和病毒携带者来说是个好消息。

为什么说免疫细胞疗法无法治疗白血病？

一般认为，免疫细胞疗法不能治疗白血病。原因是在白血病的病例中，从血液中提取免疫细胞进行培养时会混入癌细胞。这是因为受污染的癌细胞在培养过程中会生长，将它们送回病人体内会出现问题。在清除污染的癌细胞后，或在药物治疗（如莫甘珠单抗）缓解后，为研究目的培养免疫细胞。此外，还有已获批准的 CAR-T 疗法，即在清除污染的癌细胞后培养免疫细胞，但除了 ANK 免疫细胞疗法外，还没有其他免疫细胞疗法可以在不进行预处理的情况下治疗白血病，达到临床实用水平。

如果血液中的癌细胞数量过多，就无法培养 ANK 免疫细胞疗法，但如果血液中的癌细胞数量低于一定水平，另一篇论文报道，培养的 ATL 细胞可减少到 PCR 检测无法检测到的水平。

Teshigawara K, Nagai S, Bai G, Okubo Y, Chagan-Yasutan H, Hattori T. MDPI Reports 1(2):13, 2018. doi.10.3390/reports1020013

病例报告。

为一名处于急性危机期的烟雾型成人T细胞白血病患者成功实施扩增天然杀伤细胞（ANK）疗法

ANK 自体淋巴细胞免疫疗法（ANK 免疫细胞疗法）

在用于成分血采样等的设备中，对患者自身的 5 至 8 升血液进行体外循环，然后筛选和提取血液中的淋巴细胞。血液中的 NK 细胞高度活化，同时选择性增殖。高度活化的 NK 细胞在细胞分裂过程中炸弹爆炸时有自毁倾向，因为它们在细胞内有大量类似炸弹的内质网体，可以伤害癌细胞。

因此，在临床实践中很难同时达到有意义的激活和增殖水平，但京都大学的两位研究人员克服了这一困难，并将这种疗法命名为 "Amplified NK (ANK)"，意思是既有活性又有增殖。一位患者通过这种疗法战胜了晚期癌症，研究人员于 2001 年成立了淋巴细胞库有限公司。

在该疗法中，培养的 ANK 细胞通过静脉注射回输体内。除了在不改变以攻击癌细胞为主要任务的 NK 细胞功能的情况下直接破坏癌细胞外，该疗法还通过释放大量免疫刺激剂来刺激体内 NK 细胞的活化。此时释放的免疫刺激剂大多具有诱发发热的特性，因此输液后可能会一过性出现寒战、高热等不良反应。

用免疫细胞培养法对 FCM 进行分类

按免疫细胞培养法对 FCM 进行分类

免疫细胞疗法的背景和特点

20 世纪 70 年代，人们已经知道 T 细胞、树突状细胞、巨噬细胞等。为了寻找更强大的细胞，人们发现了一些淋巴细胞，它们一旦活跃起来，就会立即攻击遇到的任何癌细胞，这些细胞被命名为自然杀伤细胞（NK）。人们发现了肿瘤免疫的主要角色，它拥有大量专门识别癌细胞的传感器、强大的攻击力以及体内高达 1 000 亿的 NK 细胞数量。如今，人们已经知道，癌症患者体内的 NK 细胞活性降低，使癌细胞得以增殖。

美国国立卫生研究院（NIH）曾进行过一次大规模的免疫细胞疗法临床试验，从数十升血液中提取 NK 细胞，对其进行强刺激，然后放回患者体内，结果显示对几百名抗癌药物无效的癌症患者有一定效果。培养时间仅限于三天，因为如果培养时间超过三天，高活性 NK 细胞在增殖过程中更容易自毁。此外，将大量活化的 NK 细胞送回体内会导致大型肿瘤坏死，在肿瘤内释放出大量钾和其他物质，有可能引起心脏骤停和其他问题。因此，在进行治疗时需要占用重症监护室并控制体液，这不切实际，成本高昂，也无法付诸实践。

NK 细胞极难培养，只有提高其活性才能发挥作用，但一旦开始增殖，就容易因其强大的攻击性而自毁。京都大学的两位研究人员开发出了 ANK 自体淋巴细胞免疫疗法（ANK 免疫细胞疗法），它能同时激活和增殖 NK 细胞，超越了美国方法的局限性，经过小规模临床试验后已开始普遍应用。由于它优于 NIH 方法，如果将大肿瘤一次性放回体内，有可能导致肿瘤坏死。因此，将培养好的细胞冷冻保存，分成 12 个疗程，解冻后重新培养，原则上每周两次分次给药，这样既保证了安全性，又可以在门诊进行治疗。不过，在本文介绍的病例中，由于考虑到患者的病情等因素，将治疗剂量分为正常剂量的一半，因此每次给药的细胞数量是标准剂量的一半。

用各种治疗方法培养的细胞毒性活性比较。